2-(4-氟苯基)噻吩 CAS 58861-48-6
密度:1.200±0.06 g/cm3(Predicted)
2-(4-氟苯基)噻吩
中文名称:2-(4-氟苯基)噻吩
中文同义词:2-(4-氟苯基)噻吩;卡格列净,坎格列净手性异构体杂质;2-(4-氟苯基)噻吩1KG;2-(对氟苯基)-噻吩;卡格列净中间体:2-(4-氟苯基)噻吩;卡格列净中间体(CAR-4);2-(5-碘-2-甲基苯甲酰基)-5-对氟苯基噻吩;2-苯基-5-[(5-碘-2-甲基苯基)甲基]噻吩
英文名称:2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE英文同义词:IFLAB-BBF2108-0130;2-(4-FLUOROPHENYL)THIOPHENE;AChemicalbookKOSBAR-1344;Thiophene,2-(4-fluorophenyl)-;Canagliflozinintermediate;CanagliflozinIntermediateI;CanagliflozinINT2;2-(4-fluorophenyl)thiophenCAS号:58861-48-6
分子式:C10H7FS
分子量:178.23
EINECS号:611-756-1
2-(4-氟苯基)噻吩用途与合成方法
概述
2-(4-氟苯基)噻吩是合成坎格列净的中间体，坎格列净(Canagliflozin，商品名Invokana)是首个获批的钠葡萄糖协同转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，于2013年3月获得美国FDA的批准用于2型糖尿病治疗。Canagliflozin是近年来临床效果最好的抗糖尿病新药之一。2-(4-氟苯基)噻吩是该化合物合成过程中的重要中间体。2-(4-氟苯基)噻吩是合成抗糖尿病药物Canagliflozin的重要中间体，所以需要对粗产品2-(4-氟苯基)噻吩进行纯化。该化合物物理性质特殊，常温下为白色固体，加热条件下为液体。因此，难以分离提纯。传统的柱层析分离方法，操作繁琐，耗时较长，且不利于工业化生产。目前，国内外关于合成该化合物的文献中仅提到利用柱层析分离该化合物，可是该方法操作繁琐，不易工业化生产。
合成方法1）4-氟苯乙酮在固体三光气和N，N-二甲基甲酰胺的作用下发生Vilsmeier-Haack反应，经过加水分层，碱化，抽滤，干燥得到3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛；进一步的，4-氟苯乙酮、固体三光气和N，N-二甲基甲酰胺的摩尔比为：1：0.4～1.0：1.2～3.0。进一步的，该反应体系中还包括5～15倍于4-氟苯乙酮质量的溶剂，其中溶剂：4-氟苯乙酮质量＝mL：g，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷中任意一种。进一步的，反应所用Triphosgene/DMF试剂，还可以用POCl3/DMF，(COCl)2/DM，SOCl2/DMF等试剂代替进行Vilsmeier-Haack反应；进一步的，反应温度为0℃～25℃。2）3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛在碱的作用下和巯基乙酸乙酯发生关环反应，经加水，抽滤，得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙Chemicalbook酯；进一步的，该反应中的巯基乙酸乙酯的酯基部分可被C1～C5的直链或者含支链的醇取代，巯基乙酸乙酯或者酯基部分被取代的巯基乙酸乙酯的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～1.5倍。进一步的，碱的摩尔用量为3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛的1～3倍。碱可以是无机碱，如碳酸钠、碳酸钾、乙醇钠、甲醇钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、叔戊醇钠、叔戊醇钾等；也可以是有机碱如三乙胺，吡啶等。进一步的，该反应体系还包括3～10倍于3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛质量的溶剂，其中溶剂：3-氯-3-(4-氟苯基)丙烯醛质量＝mL：g，所述溶剂为NMP、DMF、DMAc、吡啶、乙腈、丙酮、1，4-二氧六环、四氢呋喃、甲醇、乙醇和异丙醇中的任一种。进一步的，该反应的温度为30℃～80℃。3）5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯在碱的作用下发生酯水解，经加水，酸化，抽滤，干燥制得到5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸；进一步的，碱为1.0～2.0倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯摩尔数的无机碱，可以为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾中任意一种或几种。进一步的，步骤3)的反应体系中还包括3～10倍于5-(4-氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量的溶剂，其中溶剂：5-(4-氟苯基)噻吩氟苯基)噻吩-2-羧酸乙酯质量＝mL：g，所述的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、1，4-二氧六环中的任一种。4）5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸在铜粉催化下，加热脱羧，经过滤，析晶，抽滤，重结晶制得2-(4-氟苯基)噻吩。进一步的，铜粉的用量为5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲酸质量的10％。进一步的，该反应所用溶剂包括二甲亚砜、环丁砜、喹啉等；其体积用量为底物质量的2-10倍；进一步的，反应所用温度160℃-250℃。
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